杭州富阳医用缝合针线厂

  从临床反馈的不良事件
                                                 分析评价产品上市后的风险及其控制
                                                 杭州富阳医用缝合针线厂  陈之阳/陈锡阗
 
编者按：
　　　国家药品不良反应监测中心统计2002年至2010年共收到医用缝合线可疑不良事件报告939份，其危害表现的主要原因除部分质量不符合要求外，大部分都是因使用过程中缝合线种类、型号、缝合方式选择不当以及无菌操作不符合要求等因素造成。杭州富阳医用缝合针线厂在2011年就遇到了类似情况。但他们没有措手不及，而是通过多年实施YY/T0287质量管理体系积累的经验和掌握的YY/T0316-2008标准要求，通过对产品实现过程的风险分析和评价，完善了纠正预防措施，更加有效控制了再上市产品风险。

　　　【一、原由】本厂于2011年7月11日向缝合线主料供方采购2-0/T丝线原料67.1kg,原料批号为2011002。本厂制线车间将该批原料制成批号为110904、111102、111201等6批非吸收性外科缝线产品，上述产品经检验合格后由本厂销售科陆续向客户供货。但供货以后，本厂销售科在2011年11月至2012年5月期间先后接到5家客户投诉，一致反应在手术中缝线发生断线现象。鉴于：①该批产品投诉的客户较多；②投诉客户反映的问题相同；③经重新检测退回产品抗张强度全部符合标准要求；④本厂以往从无发生过此类不约而同的“群诉”事件等原因，本厂质管部门认为该事件非常值得关注，遂将该批原料范围的丝线产品所发生的断线事件，列为疑似医疗器械不良事件，展开追溯性调查，并进行分析评价。
                                                表一： 使用2-0/T丝线的某三甲医院等用户名录

             【二、处置】本厂质管办接到以上质量投诉后，采取了以下处置过程：
     1．要求投诉单位将问题产品全部退回，并予以换成其它批号的产品或换成其它规格的产品。
     2．对退回产品重新检测，检测结果全部合格（见表二）。
　　　3．通知本厂生技科，暂停生产2-0/T加捻丝线。
4．要求本厂销售科与相关客户沟通，建议停止使用2-0/T加捻丝线，改用2-0加捻丝线或改用2-0编织丝线。
     5．将上述疑似不良事件通知原料缝合线主料供方，要求供方配合本厂质管办查找原因。
     6．向本地区食品药品监督管理局提交《可疑医疗器械不良事件报告表》五份（附后），如实报告上述疑似医疗器械不良事件。

                                                 表二：退回2-0/T丝线检测结果

   　　　
　　　【三、定性】《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（试行）》第三十五条定义了医疗器械不良事件：医疗器械不良事件，是指获准上市的质量合格的医疗器械在正常使用情况下发生的，导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件。本厂问题产品在临床中发生的实际情况与上述定义相对照，下述四点内容比较符合不良事件的定义：
该产品是本厂获准上市的产品，注册证号是浙食药监械（准）字2012第2650048号。
客户投诉内容是缝线强度偏低，实测缝线平均强度约高于标准5.7N，故问题产品的质量是合格的。
如果顾客投诉“手术中断线”的问题确实存在，则可能会导致手术创口不能及时止血、加大感染机会、生理循环不能及时恢复……，使患者受到意外伤害。
互不沟通的用户，投诉同一问题，且该问题属于无先例的非常见范围内问题，因此可以认为问题基本属实。
　　　本厂质管部门根据上述四点分析判定，本厂原料批号为2011002规格为2-0/T丝线在手术中的表现应属于不良事件的范畴，将相关客户的质量投诉列为不良事件展开分析评价具有实际意义。
　　　
　　　【四、分析】本厂质管办会同销售科、质检科、生技科、物供科对上述2-0/T丝线断线现象引起的不良事件进行了较深入的调查研究，调研过程包括走访供方、咨询专家、查阅文献等。通过调研获知，引发手术时断线的可能原因主要有规格失配、方法不当、材质因素等几种。各种原因简释如下：
　　　1．规格失配。针对某一特定的手术创口，使用何种规格的缝线，主要应根据创口部位的张力大小而决定，张力大的部位要选择抗张强度较大的缝线，张力小的部位可选择抗张强度较小的缝线。同一部位的张力由于人群不同会有一定差异，如体型差异、性别差异等引起的相同部位的张力差异。因此，有经验的医生会根据临床实际选择使用合适规格的缝线，在选择过程中应以安全性为首要依据。如果某医生缺少经验，在张力较大的创口部位选用了抗张强度较小的缝线，则手术中难免断线，这种情况属规格失配所致。
　　　2．方法不当。在手术时，缝线的有效抗张强度决定于以下三个因素：①是否打结——缝线打结的强度比不打结要小，故打结缝线容易断线；②打何种结——缝线打缠绕较多的外科结时比打平结时容易断线；③怎样打结——缝线在深部用器械形成夹角打结比表层用两手其作用点与结扎点形成直线打结时要容易断线。因此，有经验的医生能根据部位深浅、血管粗细、张力大小等实情选打何种结头，确保结头牢固又避免断线。如果某医生在张力较小部位选用了较匹配的抗张强度较小的缝线，而另一方面为保险起见又选打较复杂的结头，使丝线往返折拗次数过多，则手术中难免断线，这种情况属方法不当所致。
　　　3．材质因素。医用丝线是由蚕丝制成的，蚕丝可分为桑蚕丝和柞蚕丝、春蚕丝和秋蚕丝、晴季丝和雨季丝……。由于蚕的饲料不同及生长环境不同，会导致蚕丝产生构造差异，如每根纤维中包含微纤维的多寡、纤维排列的规整性、纤维间空隙的大小等产生差异，进而影响到蚕丝的性能指标。纺织业将蚕丝从优→劣分为6A、5A、4A、3A、2A、A、B、C、D……十多个品级，医用丝线宜采用4A级以上的蚕丝制造，如用低级蚕丝制造会使质量指标的离散性过大、抗张强度等指标的冗余量减小。如果某医生使用了此类缝线，而打结时又骤然加力或加力方向偏转，则手术中难免断线，这种情况属于材质因素所致。
　　　本厂质管办在分析本起疑似不良事件过程中，从供方处获悉，原料批号为2011002的2-0/T丝线所用的白厂丝由雨季蚕生产。根据这一线索，本厂质检科采用非匀速加力的方法定性测试该批丝线的抗张强度，在骤然加力的条件下作拉伸试验，结果发现该批丝线的韧性比平常的丝线稍弱，剧裂断线现象频率较高。由此判断：本次不良事件的主要原因，在于蚕长时间食用营养较差的湿桑叶，导致其生产的纤丝结构不够坚实显得比较脆弱，使终端产品非吸收性外科缝线的冗余抗张强度减小，尤其当手术打结方法不够正确时，就易发生非预期的断线现象。
　　　
　　　【五、评价】
　　　一、缝线的分类。医用缝合线属于《医疗器械分类规则》中6865类“医用缝合材料及粘合剂”， 常见的用于外科手术的缝合线约有10种左右，它们的分类情况如下：
　　　1．按材质来源可分为天然纤维和合成纤维两大类：天然纤维如蚕丝线、羊肠线等，合成纤维如丙纶线（聚丙烯）、聚乙醇酸（俗称PGA）等。
　　　2．按缝线在人体组织内的降解性能可分为非吸收线和可吸收线两大类：非吸收线如蚕丝线、丙纶线、涤纶线（聚对苯二甲酸乙二酯）等，可吸收线如羊肠线、聚乙醇酸、聚乙交酯丙交酯（俗称PGLA或910）等。
　　　3．按缝线的结构可分为单丝线（单股）和复丝线（多股）两大类：单丝线如锦纶线（聚酰胺6）、金属线（00Cr18Ni14Mo3）、纶线等，复丝线如蚕丝线、涤纶线、聚乙醇酸等。
　　　4．蚕丝线是由天然纤维制成的非吸收性的复丝线，该缝线根据制造工艺又可分为加捻丝线和编织丝线两种。相同规格的编织丝线其抗张强度比加捻丝线要高20%左右。
　　　5．我国控制医用缝合线的质量行业标准分为YY0167《非吸收性外科缝线》和YY1116《可吸收性外科缝线》两个标准。
　　　二、蚕丝线的优点。我国早在夏朝以前，蚕丝线就被用于制作精美的纺织品，这是利用了它的柔软性、透气性、低导性、牢固性等优点。蚕丝用作手术缝线始于18世纪末期，起初用石炭酸（苯酚）作消毒剂。1939年，德国拜耳分司研制出医用锦纶线并用于外科手术，在某些领域替代了蚕丝线的用途。20世纪60年代后，英美国家某些公司以及中国上海合成纤维研究所等又相继研制出医用丙纶线、涤纶线等，又在某些领域替代了蚕丝线的用途。但由于蚕丝线的独特优点，尽管各种性能优良的非吸收线相继问世，但目前蚕丝线仍作为重要缝合线被广泛用于普外科。蚕丝线的最大优点是它的柔软性，有经验的操作者都有如下认知：将相同规格的蚕丝线和丙纶线用在同一部位，蚕丝线打两个平结已很可靠，而丙纶线打三个平结似乎还不够结实。另外，蚕丝的价格低廉、消毒较方便等特点也比较明显。
　　　三、蚕丝线的缺陷。根据上海合成纤维研究所提供的历史资料显示，在抗张强度、稳定性、耐血栓性等性能方面，蚕丝线的排序是比较靠后的（见表三）。
　　                                                                                                                                     

                                                          表三：非吸收线的性能排序

                              注：上述排序针对1990前后使用的材质而言。
　　　                                       
　　　四、使用蚕丝线的概念模糊。本厂业务员在接触临床医生时，发现操作者易混淆以下概念：
　　　1．将丝线视同于涤纶线等。涤纶线等合成线的抗张强度常比蚕丝线高20%左右甚至更高，如果一位用惯了涤纶线等合成线的操作者，后改用蚕丝线，由于惯性作用使手法过于粗鲁，难免会拉断蚕丝线。
　　　2．将加捻丝线视同于编织丝线。加捻丝线实质上是农副产品：一是取材于农村家蚕丝，二是采取农村捻鞋线法制成。因加捻丝线经济实惠，现仍有较多用户。上世纪末，美国强生公司的慕丝线进入我国市场。慕丝线即编织丝线，它具有条干挺、强度高等优点，但它的生产成本较高。本世纪初，我国也陆续制造出质量优良的‘慕丝线’，故在医疗机构混用加捻丝线和编织丝线的现况比较普遍。混用两种丝线难免出现以下后果：经验不足的医生往往不问青红皂白，让价格低廉的加捻丝线去完成编织丝线的任务，结果加捻丝线力不能及造成断线。
　　　3．将2-0/T丝线视同于2-0丝线。2-0/T读作‘两杠零特’，它的由来是YY0167标准在与美国标准统一时，因美标中没有与其对应的规格，故YY0167标准就增设了2-0/T的特殊规格。YY0167标准对丝线抗张强度的要求是2-0/T≥13.0N,2-0≥14.1N，可见2-0丝线的要求高于2-0/T丝线。经验不足的操作者，往往不能清晰区分两个规格的差别，甚至误识2-0/T丝线高于2-0丝线，结果以小担重造成断线。
　　　
　　【六、控制】蚕丝线用于外科手术已有100多年，临床病例数以亿计，其安全性已得到充分证明。但是，随着外部环境的变化，难免会产生新的安全性问题。通过本次不良事件的分析评价，本厂认为对2-0/T丝线应采取以下控制措施：
　　1．减少使用2-0/T的丝线。因为2-0/T丝线的线径范围是0.250mm～0.299mm，抗张强度是≥13.0N，2-0丝线的线径范围是0.300mm～0.349mm,抗张强度是≥14.1N。从上述数据可知：两种缝线线径最小允差率是：（0.300-0.299）÷0.299×100%=0.33%，而抗张强度增大率是：（14.1-13.0）÷13.0×100%=8.5%。换言之：将2-0/T改用2-0，由于线径增大产生的利损是0.33%，而由于强度增大获得的利益是8.5%，收益约为风险的26倍（8.5÷0.33）。标准内容属于科学范畴，因规律性变化的不可或缺性必须保持某些数据的连续性，如YY0167标准中2-0/T规格的象征意义要大于实际意义，生产商应根据实际情况作出合理取舍。
　　2．减少使用加捻丝线。加捻丝线用于医学已有100多年，它曾在外科手术中发挥了重要作用。编织丝线与加捻丝线的预期用途完全相同，随着我国生活水平的不断提高以及人们价值观的不断提高，医疗机构使用编织丝线的范围日益扩大。编织丝线虽然价格较高，但它极大地降低了诸如断线之类的使用风险，给患者带来了可观的利益。因此，生产商与用户应作有效沟通，在普外手术中尽量改用编织丝线。
　　3．减少2-0/T与2-0及捻与编的混淆。为了避免2-0/T与2-0的规格混淆和加捻丝线与编织丝的型号混淆，应采取以下警示性措施：①加捻丝线与编织丝线的初包装或中盒的颜色应明显区分；②初包装袋或中盒正面醒目位置应用较大的字体标识规格型号；③使用说明书中应说明不同规格型号丝线的区别；④企业人员应向医务人员提醒相关信息，……，确保临床使用的安全性。
　　　4．要求供方使用4A级以上白厂丝制造丝线，进厂验收时对丝线抗张强度应测试其打结强度，或测试其打双结后的强度，用过载方法控制丝线的冗余强度，确保预期作用的有效性。
　
　　　【七、启示】本案所涉的不良事件作为个案虽已作了适当处置，在临床中亦并未对患者造成严重损害，但该事件对我们的警醒比较强烈，使我们对以下认识有了更深刻的理解：
　　　1．风险存在的普遍性。由于科学的迅速发展，大量新技术、新材料被广泛应用于医械行业，在惠及群众的同时无疑也伴生了可能的新增风险。不仅如此，即如临床应用已达数十年的丝线，由于社会价值观的提升或使用习惯的改变，老产品也会产生新风险。
　　　制造商们如能深化这种认识，就能提高在重新注册等时机对产品重新评价改进设计的自觉性，进而不断提高产品的安全性。就本案而言，如制造商有足够的风险意识，在重新评价改进设计时，根据YY/T0316-2008标准附录E提供的框架，是不难获得下表的设计输出，然后再将这组输出输入到制造过程中，那么质量保证就能得到切实提高。

                                         2-0/T丝线潜在危害、可预见的事件序列、危害处境、损害等分析

        　　　2．安全风险的隐蔽性。产品风险常可分为质量风险、安全风险等种类。质量风险是性能不达标的违法风险，较易排除。不良事件属于安全性风险，此类风险具有很强的隐蔽性，不易被发现。因此，从某种角度讲，安全风险更具危害性。安全风险更具危害性首先由其合法性所致，以本案为例：自该产品上市以来，技术权威机构依据YY0167标准要求，对产品主料进行了四次生物学评价，而在历次评价中从无发现任何生物不相容现象；并且在本案接到投诉后，本厂复检了相关指标均符合标准要求，可以证实产品的身份是合法的。在通常情况下，产品的合法性会弱化制造商发现安全风险的能力，尤其在医患矛盾比较尖锐的当前，制造商为了维护自身利益，往往没有足够勇气去怀疑类似本案的安全风险的存在，从而导致此类风险难以及时排除。对于医用耗材而言，安全风险更具危害性还在于原料供应链的复杂性所致。以本案为例：本厂产品的主料是丝线，由具备医疗器械生产许可证及医疗器械产品注册证的供方提供；供方制丝线的主料是白厂丝，由一般的缫丝户提供；而缫丝户的上家还有养蚕户……。显而易见，供应链上游是文化素质偏低的人群，这个群体缺乏足够的专业知识及排除临床风险的责任心——因为对他们而言，把蚕茧最终制成非吸收性外科缝线，只不过是整个产业链上很小的一个分流产品。在医械行业类似情况十分普遍，譬如医用敷料、医用注射器、甚至于药包材……。由于供应链的复杂性导致了安全风险的隐蔽性，进而导致制造商即使有较强的风险意识，但在实战中却往往难以找到靶标。譬如本案，最终发现引发不良事件的风险源是养蚕户的湿桑叶，“原罪”是在供方的供方的供方。
　　　综上分析，可知“风险管理全程化”是一项十分艰巨的任务。本厂认为，制造商意欲较好完成这项任务，一是要有“想办事”的诚心，二是要有“会办事”的能力，这样才能“办成事”。随着监管要求的不断提高，目前本厂正在努力提高风险控制的水平。譬如本案的成功破案，得益于本厂质管部门同事本着对用户负责的精神，对诸多“假性投诉”进行了数据分析，最后发现了该起不良事件并及时采取措施，避免了事态的进一步扩大。再譬如涉及本案的2-0/T丝线，本厂早在案发前就根据YY/T0287标准7.4.1条“对供方及采购的产品控制的类型和程度应取决于采购产品对随后的产品实现或最终产品的影响”的要求，将其列为A类产品进行重点控制，并将控制范围延伸到供方的供方——譬如到500公里以外的现场飞行抽检白厂丝，譬如由本厂直接采购4A级白厂丝（买贵）再交由供方加工。本案虽发生了不良事件但并未造成严重后果，这与本厂事前对关键原料的严格控制不无关联，否则后果或许更加严重。

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