杭州富阳医用缝合针线厂

　　《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称《规范》）实施已届一年。观察本地区医械生产企业，在《规范》的推动下，一年来企业的硬件和软件都得到了普遍提升，并且两方面的建设目前正在向更深更广领域推进。
　　通过一年多的贯规活动，我们逐渐认识到：贯好《规范》，企业应重在不断强化生产过程中按“图”施工的自觉性和创造性，以此促进医疗器械的有序生产，进而提高医疗器械的质量保证度和医械临床的安全度。
　　医械的安全临床必须依赖于企业的有序生产，而有序生产则意味着生产过程必须按预设科学路径进行。一要确保预设路径的科学性，二要确保生产按预设路径进行，这是《规范》蕴涵的二项重要任务；而生产过程中的参数确认、过程验证、结果检视等质量活动无不都是这两项任务的具体践行。参数确认、过程验证、结果检视等过程的诸多内涵和外延都是互相交涵的，我们不妨将此类过程统称为“确认”。
　　本厂从风险管理工作中发现：医用耗材的许多风险的发生往往与生产过程的“确认”是否到位有着密切联系。换言之：假如事先某参数设定不科学，或事中某参数被执行偏离，或事后重显性检视发生缺失，则产品的潜在风险就难以免除。本文就“确认”对于风险控制的重要性谈一点粗浅认识。
　　寻找最佳参数
　　材质与工艺是决定医用耗材质量的两个最重要条件。“药材好，药才好”，是喻材质的基础性；“三分材，七分工”，是喻工艺的创造性。譬如，进口缝合针价格十倍于国产缝合针，其殊胜价格的主要原因不外乎它的优良材质和先进工艺。材质属于共性技术，在很大程度上受制于市场；但是，工艺应属于个性技术，企业对此必须有所作为。
　　基础外科手术器械、医用敷料、医用缝合材料等刚性需求产品，在国内拥有众多生产商。由于此类产品面世较早，工艺成熟，生产商开发此类产品，其生产过程基本上是复制了传统工艺；即使有所创新，其内容也不过改变产品形状或产品包装等非本质方面。例如制造医用缝合针，热处理是一个特殊过程，企业在该过程中执行的工艺参数多半是借鉴了现成的文献资料，而并非是企业自己通过实验所找到的数据。尽管企业也撰写了参数确认报告并描述了实验过程，但事实上实验程序是一个先有心证再补论据的过程。当然，我们不排斥采信这种验证性数据，也承认该数据或许就是最佳工艺参数——如标准规定3Cr13为缝针原材，业内对该材质所制缝针的淬火温度是沿袭了Fe在奥氏体状态下的最大溶碳性数据即1148℃，因该数据是世所周知的高校教科书内容，即使企业提供的确认报告仅是满足法规要求的型式资料，甚至报告撰写者不知道该数据之所以然，但只要他将缝针置于该温度附近淬火，由于数据本身的科学性，缝针质量是不至于有大的风险。——然而，本文要指出的是：上述淬火的事例，只是一种偶然性巧遇；这种不是真正意义上的设计确认（DQ），是潜在着较大风险的，以下用带可吸收线缝合针说明这一点。
　　带可吸收线缝合针是缝针和缝线相连接的产品。该产品中缝针的用途是引线，是暂时使用，风险较小；缝线的用途是缝合人体软组织，是准植入性的短期使用，风险较大。目前常用的可吸收线有聚乙醇酸PGA、聚乙丙交酯PGLA（90/10）等，由于PGA或PGLA抗湿、抗辐射性能较差，决定了本产品适宜于铝箔包装及EO两次灭菌。第一次灭菌是针对产品的，第二次是针对铝箔袋外部环境的。上述第一次灭菌是重点，其质量要求是：①确保杀灭活性微生物，②不损伤缝线强度，③EO残留量应符合要求。由于可吸收线对环境的特殊要求，第一次灭菌一般都由生产企业自己完成。据了解，包括本厂在内的相关企业在初次确定灭菌参数时，一般都由灭菌器制造商指导，参考专门灭菌企业“通用”灭菌参数而确定的。由于专门企业的灭菌是规模性生产，其灭菌柜容积是百立米级的，在灭菌时难以做到专柜专用而往往是混装混灭。在确定灭菌参数时，其思维重心会不自觉地倾向确保杀灭活性微生物这一目标上，并产生一种宁过勿亏的心态，因而弱化了“如何免除产品被损伤？如何使EO残留量符合要求？”等问题的思考。故不难想象，由于专门企业灭菌产品范围较广，所设定参数会有较大冗余，从而导致这些“通用”参数对于某个具体产品的适宜性是不肯定的，而其中某些产品被过度灭菌倒是可以断言的。如国内某专门企业早期的灭菌参数如下表所列：

　　鉴此实情，在确定PGA或PGLA灭菌参数时，灭菌器制造商给企业提供了如下指导意见：灭菌浓度下调至600mg/L左右，灭菌时间下调至6h左右，其它参数保持不变。
　　本厂初始确定PGA灭菌参数时，基本上执行了以上专家意见，并在参数确定后，用EtO灭菌用自含式生物指示剂做了灭菌有效性验证（试验菌为枯草芽孢杆菌黑色变种ATCC9372，106cfu/支）、缝线强度试验、EO残留量试验，结果均合格。但是，随着法规要求等外部环境的变化，以及内部经验的积累，本厂逐渐意识到，以上灭菌方法可能潜在着EO残留量超标的风险。该判断的理由是：①本产品灭菌参数的确认过程仍囿于“先有心证后补论据”的程序，当事人对EO残留量的符合性缺乏质疑精神。②当事人不自觉的认为本产品的无菌性能、抗张强度属硬性指标，EO残留量属软性指标，因此无意间弱化了风险意识。③YY1116标准规定可吸收线EO残留量“应不大于10ug/g”，由于限值较小，即使企业拥有最新版的722S型可见分光光度计或数万元/台的气相色谱仪，仍存在着测准的困难，故缺乏较强的残留EO超标风险的发现能力。④甚至有人还错误认为可吸收线灭菌密封后EO的解析可持续进行，对能否发生风险抱侥幸心理（纸塑袋透气性较强，密封后EO可继续解析；而铝箔袋材质致密，密封后EO难以继续解析）。……以上种种情况，使我们不无理由担心PGA等产品灭菌后产生EO残留量超标之风险的客观存着。
　　本厂意识到以上风险后，自2007年以来对PGA灭菌工艺参数已进行四次确认，目的在于寻找一组理想的工艺参数，使PGA灭菌的各项质量指标能够全部得到满足。时止今年，本厂PGA灭菌时间已控制在原来的三分之一范围，环乙浓度等参数也得到不同程度的调整。尽管如此，今年暑期本厂委托浙江省医疗器械检验所做PGA灭菌后EO残留量的符合性试验，但结果显示EO残留量仍超过了标准限值——使用仪器是可承担仲裁的Agilent5975型气相色谱仪。因此，暑期以来本厂又着手开展PGA环乙灭菌工艺参数的新一轮确认，确认方向主要是灭菌时间、环乙浓度、负压抽排频次等方面，期望找到一组“最佳”工艺参数。据本厂实验小组目前掌握的信息看，当环乙浓度等条件不变时，即使灭菌时间控制在1 h，对枯草芽孢杆菌黑色变种ATCC9372（106cfu/支）仍有明显的灭活效果。
　　PGA或PGLA等产品的灭菌工艺参数经常被同类厂奉为“商业机密”，尽管各企业都依据GB18279《医疗器械，环氧乙烷灭菌确认和常规控制》等标准进行了参数确认，但确认结果差别很大，真可谓是“王法一条，蛮法三千”。就灭菌时间而言，据悉有的企业目前仍控制在6h左右的保守数据，有的企业已在挑战1h左右的极限数据。6h或1h，孰舍孰取，应由科学论证决定，但有两点看法希同行予以重视：①此前SFDA曾两次专项检查PGA和PGLA等产品，检项都是无菌性能、缝线抗张强度、针线连接强度、重金属、针体韧性五项而非全项，但相关企业不能因此轻视了其它质量指标。②随着法规要求的不断提高，随着人们价值观的不断提升，随着我国与国际组织技术协议范围的不断扩大……，我们的风险意识务必也要不断增强。　
　　确保按“图”施工
　　确保按“图”施工是指生产过程必须按预设路径进行，“图”指的是标准要求、设定参数、操作规范等等。按“图”施工是质量管理的重点和难点；“三分制度，七分执行”，既说明了执行的重要性，又说明了执行的艰巨性。分析许多案例，风险发生的原因常常是由于确认不到位没有按“图”施工所致——譬如火车开反、脏器用错等等。医用耗材企业由于生产作业面较大，工序分界较模糊，各种型号外形相似等特点，必然地向生产过程提出了大量实时确认要求，通过实时确认以确保生产过程按预设路径进行。经验反复证明，这种验证性的实时确认如果稍有松懈，风险必然如影而至。尽管不同企业产品不同，风险形式各不相同，但风险源上却有着许多共性原因。本厂从实践中体会到，发生此类风险主要原因有以下三种：①认知原因，②制度原因，③责任原因。其中认知模糊是重要原因，对此以缝合针为例说明。
　　《规范》要求无菌产品的生产企业必须进行阳性菌对照，其目的是为了避免无菌性能检测时出现假阴性判断。无菌性能是共性问题，《规范》可以明确规定要求，相关风险就容易被企业排除；但是对于产品的个性问题，假如企业的认知能力欠缺，产品就有可能带上潜在风险。譬如本厂，类似无菌检测中假阴性的假性现象，在医用缝合针生产过程中可以说到处可见。例①缝针回火，设定温度T±5℃，静态时公差控制能力可达100%；而动态情况比较复杂，如今年上半年本厂进行质量投诉追溯分析时，发现回火时数控表显示温度与回火炉任意一点温度误差较大时竟达10℃以上，该误差虽然对大针影响不大，但对小针却会严重影响到其韧性指标，导致临床断针的风险；之后本厂已与某公司合作研制了壹台搅动式回火炉，使动态温度误差降至2℃，大大改进了产品质量。例②缝针电解，电解液的PH值通常是通过比重测试控制的，今年暑期本厂在进行质量投诉追溯分析时发现，对于新鲜电解液，比重计显示比重与电解液实际PH值是十分对应的，但运行一段时间后，由于电解液中PO43-等阴离子大量增加，比重计所显示比重与电解液实际PH值的对应关系会产生较大误差，这种假性现象，对于小针影响不大，但对大针却会严重影响到光洁度指标，导致临床穿针不畅的风险；该问题本厂正在策划解决，以期提高大针电解质量，避免临床风险。在缝合针生产中，由于假性现象造成实际运行数据与预设参数误差较大的情况还存于淬火、灭菌等环节中。另外，由于制度原因、责任原因等引起的使实际运行数据不符合预设参数的现象，在生产中也屡见不鲜，限于篇幅不展开讨论，在此只提醒一点：即如检测仪器校验、洁室员工体检等项目，虽由法定机构提供报告，但企业在采用相关数据时，也必须进行认真确认，确保所采用数据与实际要求相一致。
　　以上分析给我们的启示是：通过设计确认（DQ）找到一组参数后，还必须进行反复的工艺确认（PV），方可确保生产过程能够按“图”施工；否则，实际运行数据难免会偏离预设参数。《规范》十分强调确认要求，各企业在贯规过程中，也做了大量的IQ（安装验证）、OQ（空载试验）、PQ（负载试验）。但我们必须知道，假定我们所确认的对象是壹台120kw的发电机，只要我们按部就班把IQ→PQ做完，在实际运行中一般都比较容易达到稳定状态，而对于医械行业来说，由于产品繁杂、文献匮乏，在开展确认活动时，如果机械的理解IQ→PQ过程，最后往往出现：确认报告型式十分符合法规要求，但产品风险却没有真正排除。因此，医用耗材企业在进行生产确认时，应充分估计到确认过程的复杂性，尤其涉及到生化指标的产品，更应充分考虑到产品的特殊性，策划好个性化的确认方案，提高确认过程的针对性、有效性，切实将“病根”从源头排除。
　　测产品矫过程
　　产品是过程的结果，多数情况下，检视产品可知生产运行对于预设参数的偏离与否，如缝合针压型，目测针型的清晰与否，就可知针模的劳损程度及机械传动的失准与否，并以此判断过程参数是否需要矫正。但是，某些特殊过程却难以在第一时间测知产品的质量信息，一旦发现质量滑坡时，过程已行进百里之遥，此时再来矫正过程参数已属“亡羊补牢”，这不仅造成了经济损失，还潜伏了许多风险。特殊过程的参数确认和周期性确认，是未“亡羊”就“补牢”的方法，它较好地解决了特殊过程的质量控制。然而，特殊过程以监视参数来批准产品放行，由于参数运行存在着假性现象，故某些过程按参数放行产品，其质控手段的可靠性也是需要经常被质疑的。那么，如何能在第一时间发现参数运行发生偏离呢？本厂对此进行了有益探索，初步经验是：特殊过程虽然不能在第一时间测知产品质量信息并及时反馈调控参数运行，但如果能变换产品检测方法，仍可从侧面基本了解参数运行的实时信息，并及时矫正参数运行的偏离状况，真正将产品风险控制在萌芽状态。例①缝针的韧性由淬火过程形成，标准规定测试缝针韧性必须由专业人员使用专门仪器在专门环境下进行，且过程较长。可知用“马后炮”式的标准方法来调控缝针淬火实时运行参数显然是毫无意义的。本厂对此的解决方案是：在淬火现场由操作工实时采样，然后用电工钳反弧度方向将缝针拗至1800以上，反复两次，观察缝针折断情况；如在检测中对参数运行产生疑问，再进一步用红外线测温仪检查绝氧淬火炉工作区域的实时温度，进而考虑采取何种调控措施。该方法虽是定性检查手段，但由于缝针的拗折强度远远大于标准规定，故由此作出的判断是可靠的，并且该方法操作方便，在生产中非常实用。例②带可吸收线缝合针的针线连接强度决定于轧模准度与轧针技术，标准规定针线连接强度的测试方法是：将针线分别固定在强力仪的两个接柱上，然后拉伸至针线脱接，再读出数据判断针线连接强度。可见标准方法是一个破坏性试验，用于过程产品检测显然是不现实的；由于可吸收线原料价格昂贵，即使抽样检测也是不现实的。本厂对此的解决方案是：采取直径相近价格低廉的非吸收线作替身，每隔一个生产时段，用非吸收线轧制数个产品，再测试针线连接强度，如发现连接强度下降，再采取相应的调控措施。前几年SFDA抽检本厂带可吸收线缝合针针线连接强度，标准要求平均值≥17.64N，检测结果是38.72N，达到标准要求的2.2倍。良好的产品性能说明本厂的过程控制是行之有效的。
　　以上是本厂对“确认”的粗浅认识。医用耗材生产企业成套设备较少而经验数据较多，如何使企业的确认活动增值？本厂的体会是：①通过实验确认使经验数据科学化，②通过工艺确认使科学数据生产化。如能做好这两点，就能提高确认过程的有效性。同行们不妨将确认重心试向DQ及PV作适当倾斜。
　　《规范》是总“图”，医械生产企业应不容置疑地按此“图”运行。然而，要让《规范》的科学价值在生产中结出硕果，关键还在于企业贯规的自觉性、创造性。

CMD认证通讯2012年第1期（总第56期）

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